Sevilla sẽ là đối thủ cực kỳ khó chịu với Man Utd, bởi trong quá khứ họ thua CLB này tới hai. Lần đầu, tại bán kết Europa League 2019-2020, đội bóng Tây Ban Nha thắng 2-1. Còn ở vòng 1/8 Champions League 2016-2017, Sevilla cũng thắng với tỷ số tương tự sau hai lượt. Hiện tại, Sevilla cũng là đội giàu thành tích nhất trong lịch sử Europa League với sáu lần vô địch vào các năm 2006, 2007, 2014, 2015, 2016 và 2020. Man Utd cũng từng đăng quang một lần năm 2017, dưới thời Jose Mourinho.

Cặp đấu tiếp theo, CLB Juventus và Sporting gặp nhau lần duy nhất tại vòng bảng Champions League 2017/2018, đội bóng Italia thắng 2-1 tại Turin trước khi hòa 1-1 tại Lisbon.

CLB Bayer Leverkusen chạm trán Union Saint-Gilloise ở trận tứ kết thứ ba. CLB Bỉ là đội duy nhất lọt vào vòng này đứng ngoài Top 40 CLB hàng đầu châu Âu, ở vị trí 105. Trong khi, Leverkusen từng một lần vô địch năm 1988.

Cặp tứ kết cuối cùng chứng kiến màn so tài giữa Feyenoord và Roma.

Vòng tứ kết Europa League 2022/23 cũng thi đấu theo thể thức lượt đi và lượt về. Các trận lượt đi vòng tứ kết diễn ra vào ngày 11 và 12/4, các trận lượt về diễn ra vào ngày 18 và 19/4./.