Tâm điểm của vòng bốn giải Ngoại hạng Anh là cuộc so tài giữa Man Utd và Newcastle. Trận đấu đánh dấu ngày trở lại Ngoại hạng Anh sau 12 năm của Ronaldo. Không nằm ngoài sự mong đợi của người hâm mộ Quỷ đỏ, trận đấu trên sân Old Trafford trở thành sàn diễn của Ronaldo, với cú đúp bàn thắng giúp Quỷ đỏ giành chiến thắng 4-1. Ronaldo đã có màn trình diễn chói sáng trong ngày trở lại Old Trafford. Tiền đạo người Bồ Đào Nha lập cú đúp trong chiến thắng 4-1 của "Quỷ đỏ”, giúp đội bóng chiếm ngôi đầu BXH Ngoại hạng Anh với 10 điểm sau 4 vòng đấu. Sau trận đấu HLV Solskjaer đã không tiếc lời khi khen ngợi Ronaldo. "Ronaldo đã trở thành mẫu cầu thủ rất khác so với thời điểm cậu ấy rời đi, nhưng vẫn giữ vẹn nguyên sự hiệu quả trong khâu ghi bàn. Ronaldo 'đánh hơi' được những khoảnh khắc quan trọng mà bàn thắng có thể xuất hiện. Cậu ấy đã phát triển thành cầu thủ tốt hơn rất, rất nhiều so với lần đầu cậu ấy góp mặt ở đây".
Ở trận đấu ngay sau đó, Chelsea có trận tiếp Aston Villa trên sân nhà. Được đánh giá cao hơn và lại được chơi ở sân Stamford Bridge, The Blues đã không khiến khán giả nhà phải thất vọng khi có trận đấu ấn tượng, đè bẹp đối thủ cứng cựa Aston Villa với tỷ số 3-0. Trận đấu đã ghi dấu ấn của bản hợp đồng đắt giá nhất lịch sử CLB - tiền đạo Romelu Lukaku với một cú đúp bàn thắng.
Gia nhập Chelsea từ tháng 8, nhưng phải đợi đến đêm 11/9, Romelu Lukaku mới có trận ra mắt CĐV Chelsea trên sân Stamford Bridge. Ngôi sao người Bỉ là người mở tỷ số cho Chelsea, đó là tình huống anh xử lý bóng kỹ thuật trước khi loại bỏ hậu vệ đội khách rồi thực hiện cú đá khiến thủ môn đối phương chỉ biết đứng nhìn. Sau đó Lukaku ấn định tỷ số 3-0 cho đội chủ nhà với một pha dứt điểm quyết đoán ở những phút bù giờ. Với sự bổ sung Romelu Lukaku, Chelsea đang là ứng viên hàng đầu cho danh hiệu vô địch Ngoại hạng Anh mùa này.
Đêm 12/9, Ngoại hạng Anh chỉ diễn ra một trận đấu trong khuôn khổ vòng bốn đó là cuộc đọ sức giữa Leeds và Liverpool. Làm khách trên sân đối thủ đang khủng hoảng trầm trọng, các học trò của HLV Jurgen Klopp đã ép sân Leeds và ghi tới ba bàn thắng, lần lượt do công của Mohamed Salah, Sadio Mane và Fabinho. Với việc ghi bàn vào lưới CLB Leeds, Salah đã lập kỷ lục khi đạt cột mốc 100 bàn ở Ngoại hạng Anh.
Nếu Chelsea, Man Utd và Liverpool thắng đậm, thì nhà đương kim cô địch Man City cũng có chiến thắng tối thiểu 1-0 trước đối thủ Leicester. Cũng như Man City, Arsenal cũng có được ba điểm đầu tiên sau bốn vòng đấu trước Norwich City. Sức ép dồn lên Pháo thủ sau 3 trận đầu toàn thua, nhưng thầy trò Mikel Arteta đã phần nào cởi bỏ được áp lực nhờ bàn thắng duy nhất của Pierre Aubameyang. Tiền đạo người Gabon lập công bằng một tình huống đá bồi cận thành sau những nỗ lực dứt điểm của Nicolas Pepe. Đây là trận đấu Arsenal chơi không ấn tượng, nhưng lúc này ba điểm đã là quý giá. Thuyền trưởng Arsenal không giấu nổi niềm vui sau chiến thắng 1-0 trước Norwich. "Tôi phải nói rằng 10 tới 14 ngày qua là thời gian đẹp nhất trong sự nghiệp. Giành chiến thắng là một nhiệm vụ quan trọng. Nhưng thật vui khi chứng kiến cách mọi người dành tình cảm cho Arsenal trong bối cảnh này (Arsenal đã thua 3 trận liên tiếp). Tôi rất xúc động khi thấy điều đó". Với chiến thắng này, Arsenal có 3 điểm ở Premier League 2021/22 và tạm thời leo lên vị trí thứ 16 trên bảng xếp hạng. Ở vòng tiếp theo, "Pháo thủ" sẽ có chuyến làm khách đến sân của Burnley.
Sau vòng bốn, Man Utd, Chelsea và Liverpool chia nhau ba vị trí dẫn đầu với cùng 10 điểm. Tuy nhiên, "Quỷ đỏ" dẫn đầu bảng xếp hạng nhờ ghi nhiều bàn thắng hơn hai đối thủ còn lại (13 so với 9 và 9). Xếp ngay phía sau là Man City, Brighton và Tottenham với cùng 9 điểm.
