Theo WHO, đến nay, kết quả một số nghiên cứu cho thấy vaccine đậu mùa trước đây có hiệu quả nhất định trong việc phòng chống bệnh đầu mùa khỉ. Hiện một số ít quốc gia đã phê duyệt sử dụng vaccine phòng bệnh đậu mùa/đậu mùa khỉ thế hệ mới (thế hệ 2, 3) để sử dụng phòng, chống bệnh đậu mùa khỉ.
Tuy nhiên hiện WHO không khuyến cáo việc tiêm vaccine phòng, chống bệnh đậu mùa khỉ rộng rãi do virus đậu mùa khỉ không dễ dàng lây lan khi người dân thực hiện đúng các biện pháp phòng ngừa được khuyến cáo. Chỉ sử dụng trong trường hợp thực sự cần thiết, ví dụ trước phơi nhiễm hoặc sau khi phơi nhiễm cho nhóm nguy cơ cao như nhân viên y tế, người tiếp xúc gần với bệnh nhân.
Bộ Y tế Singapore cũng khuyến cáo không tiêm đại trà vaccine chống lại bệnh đậu mùa khỉ, do lợi ích không vượt quá nguy cơ mắc bệnh.
Việt Nam chưa ghi nhận ca mắc đậu mùa khỉ, song nguy cơ xâm nhập rất lớn. Để phòng tránh đậu mùa khỉ, Bộ Y tế đã đề nghị WHO hỗ trợ vaccine do Việt Nam không dự trữ loại vaccine này. Đồng thời Cục Y tế dự phòng khuyến cáo 6 biện pháp phòng bệnh, gồm: che miệng và mũi khi ho hoặc hắt hơi; sát khuẩn tay; người có triệu chứng cần tự cách ly và liên hệ cơ sở y tế, tránh tiếp xúc gần với người mắc đậu mùa khỉ; người có yếu tố dịch tễ không tiếp xúc với động vật và đảm bảo an toàn thực phẩm.
